ISTORIJAT GIHTA
Iako se za giht znalo i mnogo ranije, u 5. veku p.n.e. Hipokrat je uočio neke karakteristike gihta koje su i danas prihvaćene, a to su:
- Evnuh ne oboleva od gihta (i ne ćelavi),
- Muškarci ne obolevaju od gihta pre puberteta,
- Žene ne boluju od gihta pre menopauze,
- Giht se javlja u proleće i jesen.
Kasnije je zapaženo da je giht nasledna bolest. Poznati engleski lekar Sidenham krajem 17.veka dao je izvanredan opis celog toka bolesti u gihtu, jer je i sam bolovao od njega 34 godine. Veoma bolan zapaljeni zglob je vodeća manifestacija gihta, koji je često udružen sa kamencem u bubregu, bilo da kamenac predhodi pojavi zapaljenja u zglobu ili da se javi kasnije. Pošto bol i otok zgloba, kao i kamenac u bubregu, imaju sklonost da recidiviraju, Sidenham piše u opisu da ne zna šta mu je bilo teže – bol zbog zapaljenja zgloba ili isto tako jak bol zbog kamenca u bubregu.
Hipokrat je predpostavio da je za pojavu bola i otoka u zglobu odgovorna neka materija u krvi koja povremeno „kaplje“ u zglob izazivajući zapaljenje. Pošto od gihta većinom boluju osobe koje uživaju u jelu i piću, Hipokrat je verovao da je pojava gihta kazna božija za preteranost u ovozemaljskim uživanjima. Tek krajem 19. veka engleski lekar Garod otkrio je u krvi obolelih od gihta povećanu koncentraciju mokraćne kiseline (hiperurikemiju), koja se pri većim vrednostima povremeno pretvara u kristale i taloži u zglob, okozglobova, u bubrežnoj karlici i u mokraćnim putevima. Kao posledica taloženja kristala javlja se zapaljenje zglobova (giht), a u svakog petog bolesnika sa gihtom i kamenac u bubregu.
Sve do prve polovine 19. veka nije bilo pravog leka za giht i svi bolesnicimorali su da podnose užasne bolove usled kristalima mokraćne kiseline uzrokovanog artritisa. Početkom 19. veka otkriven je Kolhicin i on je uspevao da smiri ublaži bolove. Pedesetih godina 20. veka otkriveni su i drugi lekovi efikasni u lečenju gihta – Indometacin, Flugalin, Roksimisan i drugi, koji se umesto kolhicina koriste u lečenju zapaljenog zgloba. U to vreme su otkriveni i značajni lekovi koji mogu da normalizuju povišene vrednosti mokraćne kiseline u krvi, te tako sprečavaju pojavu artritisa i kamenca u bubregu, te zaustavljaju razvoj bolesti. Zahvaljujući napretku u saznanjima o gihtu, možemo reći da je giht reumatska bolest koja se može na vreme i sigurno dijagnostikovati, uspešno lečiti i veoma uspešno prevenirati, što nije slučaj sa drugim reumatskim bolestima.
Interesantan je podatak da su brojne genijalne ličnosti bolovale od gihta (Atila, Karlo Peti, Filip Drugi, Henri Osmi, Martin Luter, Galilej, Kant, Darvin, Njutn, Mikelanđelo, Rubens, Gete, Stendal, Bizmark, Suvorov ). Zapaženo je takođe da su studenti sa većim vrednostima mokraćne kiseline u krvi talentovaniji i imaju bolji uspeh na studijama, kao i da su deca sa većom koncentracijom mokraćne kiseline obdarenija i imaju veći koeficijent inteligencije. Pretpostavlja se da je sastav mokraćne kiseline sličan sastavu kofeina i teobromina ( stimulatori CNS), koji podstiču aktivnost mozga.
GIHT, PSEUDOGIHT I SRODNE BOLESTI
DEFINICIJA:
Giht je metabolička bolest koja najčešće zahvata sredovečne i starije muškarce i žene u postmenopauzi. Hioerurikemija je osnovno obeležje gihta. Kada plazma i ekstracelularna tečnost postanu prezasićene mokraćnom kiselinom, pod određenim uslovima, može da dođe do kristalizacije, što za posledicu ima čitav spektar kliničkih manifestacija koje se mogu javiti zasebno ili u kombinaciji.
Giht je retka hereditarna, genetski determinisana bolest metabolizma kod koje postoji hiperprodukcija purina, povišena koncentracija urata u krvi (hiperurikemija) i taloženje kristala natrijum urata u tkiva: sinovije zglobova, bubrege i druge organe.
Napad gihta počinje kao akutni artritis, akutna bolna inflamatorna reakcija sa karakterističnom predilekcijom za palac na nozi, avremenom može zahvatiti i druge zglobove i meka tkiva u kojima nastaju infiltrati razne veličine, tzv. tophi urici.
Hronični oblici gihta mogu dovesti do uratne nefropatije i uratne nefrolitijaze.
ETIOLOGIJA:
Akutne epizode artritisa, uz hiperurikemiju.
Primarni – urođena greška u metabolizmu purina; 6 puta češći kod muškog pola.
Sekundarni – jednako u oba pola, kod mijeloproliferativnih bolesti, naročito posle terapije, u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji pri uzimanju nekih lekova (salicilati, tiazidi).
PATOGENEZA:
U patogenezi primat imaju depoziti kristala natrijum urata. Oni u sinovijalnim opnama pokreću inflamatornu reakciju u kojoj učestvuju kinini, komplement, leukotrijeni kao LBT4 i lokalna inflamacija neutrofila. Neutrofili fagocituju kristale posle čega nastaju toksični metaboliti, nekroza tkiva uz oslobađanje proteolitičkih enzima i interleukina IL-1.
Mokraćna kiselina je krajnji produkt razgradnje purinskih nukleotida. Njeno staranje je tesno povezano sa metabolizmom purina, a glavna determinanta stepena biosinteze je intracelularna koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). Izlučuje se prvenstveno putem bubrega, mehanizmima glomerularne filtracije, tubularne sekrecije i reapsorpcije. Prema tome, hiperurikemija nastaje u brojnim stanjima koja dovode do pojačanog stvaranja i/ili smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline.
Akutni uratni artritis – Leukociti fagocituju kristale mononatrijum-urata prisutnog u zglobu, a oslobaljanje medijatora zapaljenja i lizozomalnih enzima izaziva priliv fagocita u zglob i zapaljenje sinovijalne membrane.
KLINIČKE MANIFESTACIJE:
Prvi napad najčešće u palcu noge (75%), tarzusu, kolenu, ponekad poliartikularno. Crvenilo, toplota, osetljivost zgloba, uz sistemske promene (temperatura, anoreksija, razdražljivost). Napad se povuče bez posledica. Posle više napada javljaju se tofi u zglobovima, oko hrskavica i potkožno, što dovodi do deformacija.
Akutni artritis, Hronični artritis, Ekstraartikularni tofi, Tenosinovitis, Uratna nefropatija, Akutna uratna nefropatija, Uratna nefrolitijaza.
KOMPLIKACIJE:
Nefrolitijaza, bubrežna insuficijencija, piogeni artritis.
LABORATORIJA:
Hiperurikemija (i u zdravoj populaciji 5%), ubrzana sedimentacija, leukocitoza.
Radiološki: akutno – otok mekih tkiva. Tofi se vide samo aku su kalcifikovani.
DIJAGNOSTIKA
Diferencijalna dijagnoza – Septični artritis, reaktivni artritis, pseudogiht, reumatoidni artritis, stafilokokni artritis, reumatska groznica.
TERAPIJA:
U napadu – kolhicin, indometacin, hidrokortizon intraartikularno (veći zglob); hronično – alopurinol (smanjuje produkciju urata), probenecid (povećava renalni klirens urata), dijeta bez purina, alkalizacija urina.
PSEUDOGIHT (HONDROKALCINOZA)
KLINIČKE MANIFESTACIJE: Akutni artritis, Hronična artropatija, Simetrični proliferativni sinovitis, Kalcifikacija intervertebralnog diska i ligamenata, Spinalna stenoza
BOLEST TALOŽENjA KALCIJUM-APATITA
BOLEST DEPONOVANjA KALCIJUM-OKSALATA
PATOLOGIJA
Klasifikacija gihta
Kliničke kategorije | Metabolički defekt |
Primarni giht (90% slučajeva)
Enzimski defekti nepoznati (85-90%)
Enzimski defekti poznati -npr. HGFRT (hipoksantin guanozin fosforibozil transferaza )delimično nedostaje
|
1.Prekomerno stvaranje mokraćne kiseline (normalno izlučivanje – većina; povišeno izlučivanje – manjina)
2.Smanjeno izluivanje m. kiseline uz normalno stvaranje
Pojačano stvaranje mokraćne kiseline |
Sekundarni giht (10% slučajeva)
1.Povezano sa povećanim metabolizmom nukleinskih kiselina – npr. leukemija
2.Hronična bubrežna bolest
3.Urođeni defekt metabolizma, npr. potpun manjak HGFRT (Leš-Nihanov sindrom)
|
Prekomerna produkcija m.kiseline i pojačano izlučivanje mokraćom
Smanjeno izlučivanje m.kiseline uz normalno stvaranje
Prekomerno izlučivanje m.kiseline i pojačano izlučivanje mokraćom
|
LEKOVI U TERAPIJI GIHTA
Giht je retka hereditarna, genetski determinisana bolest metabolizma kod koje postoji hiperprodukcija purina, povišena koncentracija urata u krvi (hiperurikemija) i taloženje kristala natrijum urata u tkiva: sinovije zglobova, bubrege i druge organe.
Napad gihta počinje kao akutni artritis, akutna bolna inflamatorna reakcija sa karakterističnom predilekcijom za palac na nozi, avremenom može zahvatiti i druge zglobove i meka tkiva u kojima nastaju infiltrati razne veličine, tzv. tophi urici.
Hronični oblici gihta mogu dovesti do uratne nefropatije i uratne nefrolitijaze.
U patogenezi primat imaju depoziti kristala natrijum urata. Oni u sinovijalnim opnama pokreću inflamatornu reakciju u kojoj učestvuju kinini, komplement, leukotrijeni kao LBT4 i lokalna inflamacija neutrofila. Neutrofili fagocituju kristale posle čega nastaju toksični metaboliti, nekroza tkiva uz oslobađanje proteolitičkih enzima i interleukina IL-1.
Terapija gihta ima dva cilja:
Lečenje recidivirajućih bolnih akutnih napada, i
Hronično, doživotno snižavanje hiperurikemije kod bolesnika sa simptomima.
Normalne vrednosti urikemije su do 400 µmol/l.
Lekovi koji se koristeza terapiju gihtadeluju na nekoliko načina:
Analgetički i antiinflamatorno (NSAIL),
Urikozurički – povećanjem izlučivanja urata (probenecid, sulfinpirazon),
Inhibicijom migracije leukocita u zglobna tkiva (kolhicin),
Inhibicijom sinteze urata – mokraćne kiseline (alopurinol).
Akutni napad gihta se leči visokim dozama nesteroidnih antireumatika:
Azapropazon 1,8g dnevno podeljeno u 2-4 doze, tokom 4 dana,
Flurbiprofen 300mg 1 put dnevno, dok napad ne prođe,
Indometacin 150-200mg dnevno u podeljenim dozama,
Naproksen najpre 750mg pa svakih 8 sati po 375mg,
Piroksikam po 40mg dnevno kao 1-2 doze 4-6 dana.
Aspirin i drugi salicilati inhibiraju sekreciju urata ako se primene u uobičajenim dozama; zato su kontraindikovani kod akutnog napada, pa i kod hroničnog gihta. Samo velike doze aspirina deluju urikozurički, ali su one neprihvatljive zbog jakog nadražaja gastrointestinalnog trakta.
Kolhicin jeste alternativa, ali on nije više u prometu zbog znatne toksičnosti. Inače je bio lek izbora za prekidanje akutnih napada gihta, zbog brzog dejstva koje nastupa za nekoliko sati. On je posebno važan za bolesnike sa inuficijencijom srca, jer za razliku od NSAIL ne prouzrokuje reakciju vode i soli, a može se davati i bolesnicima koji se leče oralnim antikoagulansima.
ALOPURINOL
Hronična faza gihta leči se sprečavanjem sinteze mokraćne kiseline iz purina; to se postiže alopurinolom, koji inhibira enzim ksantin oksidazu ili davanjem urikozurika, koji pojačavaju izlučivanje mokraćne kiseline. Bitno je da se ne primeni ni jedan od ovih lekova u akutnom napadu gihta, jer se napad pojačava i produžava.
Alopurinol je indikovan samo kod simptomatskih hiperurikemija. Lečenje se ne sme početi dok akutni napad potpuno ne prođe. Pre davanja alopurinola treba mesec dana davati profilaktički neki NSAIL (ne salicilate!).
Mehanizam dejstva – Alopurinol je inhibitor enzima ksantin oksidaze u jetri, iz čega nastaje prekid daljeg metabolizma purina. Alopurinol smanjuje sintezu mokraćne kiseline iz hipoksantina i ksantina. U malim dozama odnosno koncentracijama, alopurinol je i sam supstrat za ksantin oksidazu i deluje kao njen kompetitivni inhibitor. U većim dozama, alopurinol se ponaša kao nekompetitivni inhibitor tog enzima. Oksipurinol je takođe nekompetitivni inhibitor ksantin oksidaze.
Zbog inhibicije predposlednje i poslednje etape u sintezi mokraćne kiseline, njena koncentracija u plazmi se smanjuje, a smanjuje se i njeno izlučivanje u mokraći. Istovremeno se povećavaju – u plazmi i mokraći koncentracije prekursora mokraćne kiseline – hipoksantina i ksantina, koji su znatno rastvorljiviji od mokraćne kiseline i od kojih se ne stvaraju bubrežni kamenci.
Alopurinol se može davati i bolesnicima sa smanjenom renalnom funkcijom i kalkulozom, daje se 1 puta dnevno, a doze veće od 300mg treba podeliti. Podnošljivost je dobra, ali ako se javi ospa treba obustaviti terapiju.
Za vreme terapije, bolesnik treba da pije 2 litre tečnosti dnevno, da ne bi došlo do taloženja hipoksantina i da mokraća bude alkalne reakcije; zato treba uzimati sodu bikarbonu ili kalijum citrat.
Kod sekundarnih hiperurikemija, alopurinol se daje pre terapije citotoksičnim lekovima. Ako se u lečenju leukemije daje merkaptopurin, prilikom primene alopurinola dozu merkaptopurinatreba smanjiti na ¼ do 1/3 od uobičajene, jer alopurinol inhibira njegov metabolizam.
Probenecid i sulfinpirazon deluju kao urikozurici – povećavaju eliminaciju urata – zato što inhibiraju njihovu reapsorpciju u proksimalnim tubulima bubrega. Za to su potrebne velike doze ovih lekova, jer u malim dozama oni mogu delovati suprotno; smanjiti izlučivanje urata. Zato su oni lekovi drugog reda u odnosu na alopurinol, koji ostaje najpouzdaniji lek u ovoj oblasti.
GIHT I HIPERURIKEMIJA
KLjUČNE TAČKE:
Giht je česta bolest raširena po celom svetu.
Hronična asimptomatska hiperurikemija glavni je faktor rizika.
Primarna prevencija gihta može se postići promenom načina života kao što je mršavljenje, smanjeno unošenje proteina i kalorija, smanjena konzumacija alkohola, izbegavalje diuretika u lečenju hipertenzije.
Urični artritis može se lečiti nesteroidnim antireumaticima (NSAR)
Antihiperurikemičkim agensima uspešno se kontroliše hiperurikemija. Izbor inhibitora ksantin oksidaze ili urikozuričnih lekova zavisi od koncentracije urične kiseline u mokraći, o bubrežnoj funkciji, dobi pacijenta, anamnestičkim podacima o bubrežnim kamencima tokom života i prisutnosti tofa.
Tabela:
Preporučena doza Alopurinola za bolesnike sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Klirens kreatinina (ml/min) | Doza Alopurinola |
0 | 100mg tri puta nedeljno |
10 | 100mg svaki drugi dan |
20 | 100mg na dan |
40 | 150mg na dan |
60 | 200mg na dan |
≥100 | 300mg na dan |
Tabela:
Česte interakcije lekova u lečenju gihta i hiperurikemije
Lek koji deluje | Lek na koji se deluje | delovanje |
alopurinol | Azatioprin | Povisuje nivo Azatioprina |
alopurinol | Merkaptopurin | Povisuje nivo Merkaptopurina |
alopurinol | Antikoagulansi | Pojačava učinak antikoagulanasa |
ASK (niska doza) | Urikozurici | Smanjenje hipourikemičkog učinka |
probenecid | Indometacin | Povisuje nivo Indometacina |
probenecid | Ketoprofen | Povisuje nivo Ketoprofena |
probenecid | Naproksen | Povisuje nivo Naproksena |
probenecid | Metotreksat | Povisuje nivo Metotreksata |
probenecid | Zidovudin | Povisuje nivo Zidovudina |
probenecid | Cefalosporini | Povisuje nivo Cefalosporinia |
probenecid | Dapson | Povisuje nivo Dapsona |
probenecid | ASK | Povisuje nivo ASK |
sulfinipirazon | Antikoagulansi | Pojačava učinak antikoagulanasa |
Tabela:
Farmakokinetski parametri lekova za giht
Lek | T1/2 | T maxs (h) | Vd (l/kg) | Vezanje za protein | Klirens, epatički(l/h) |
Alopurinol | 1-3 | 2-6 | – | 0-4,5 | 46 |
Kolhicin | 20 | 2 | 1-2 | 31 | 36 |
Probenecid | 4-12 | 4 | 0,12-0,18 | 85-95 | 1,4 |
Sulfinpirazon | 1-2 | 3 | 0,06 | 98-99 | 1,4 |
ISHRANA BOLESNIKA SA GIHTOM – HIGIJENSKO-DIJETETSKI REŽIM
Smatra se da nepravilna ishrana ne povećava značajno koncentraciju mokraćne kiseline u krvi (oko 1 do 2 %), ali ako je ona već povećana, nepravilna ishrana i malim povećanjem i malim povećanjem, remeti stabilnost ove kiseline u krvi, te nastaju kristali koji su odgovorni za sve manifestacije gihta. Otuda je veoma važno da bolesnik sazna:
Koja hrana može biti štetna, pa je treba izbegavati, koja se može koristiti u umerenim količinama, a koja se preporučuje zbog male količine purina.
Lista 1 ( vrsta hrane sa škodljivim količinama purina: 150-1000 mg purina na 100g hrane)
Ovčije meso, srce, ikra haringe, ekstrakt mesa, školjke sardine, gušterača, kvasac.
Lista 2 ( vrsta hrane sa graničnim količinama purina: 75-150 mg purina na 100g hrane)
Sardela, slanina, bakalar, guščije meso, meso tetreba, jetra, bubrezi, ćureće meso, sva divljač, skuša, meso jarebice i fazana, golubije meso, pastrmka, teletina, losos.
Lista 3 ( vrsta hrane sa umerenim količinama purina: 75-100 mg purina na 100g hrane)
Špargle, riba, govedina, bujon, mozak, pileće meso, morski rak, pačije i svinjsko meso, spanać, jezik, jegulja, šunka, pasulj, sočivo, gljive, ostrige, grašak, meso kunića, škembići.
Lista 4 ( hrana sa zanemarljivim količinama purina)
Hleb, testa, kačamak, sve vrste sira (bolje nemasni), jaje, mleko, maslac, šećer, svi slatkiši, povrće, lešnici, orasi, kikiriki, kavijar, gazirana pića, kakao, kafa, koncentrati vitamina (npr. riblje ulje), zrnasta hrana.
Potrebno je voditi računa i o vrsti ali i o količini hrane, tj. kalorija. Izbegavati masnu hranu i alkohol.
Treba izbegavati:
Iznutrice, sardine, sardele, ikru bilo koje ribe, špargle, mahunasto povrće, alkohol – pogotovo često i u većoj količini.
Bez opasnosti je i savetuje se:
Mleko i mlečni proizvodi, maslac i druge masti (u manjoj količini), posni sirevi, mršava mesa, riba (izbegavati plavu ribu i sardine), hleb, krompir, povrće, jaja, zrnasta hrana i testa, šećer, med, marmelada, voće i voćni soskovi.
Opšta uputstva za mršavljenje:
Jedamput nedeljno proveriti telesnu težinu i to ujutro i bez odeće.
Koristiti svaku priliku za fizičku aktivnost (šetnja i sl.)
Ishrana treba da bude umerena i sadrži 10.467 kilo-džula (2500 kalorija) za muškarcei 8374 kilo-džula (2000 kalorija) za žene.
Za osobe sa većom fizičkom aktivnošću i kod fizičkog rada treba povećati unos kalorija.
Osnovna ishrana:
Preporičuje se – obrano mleko, jogurt, posni sirevi, jaja (meko kuvana ili rovita), mršava mesa, piletina, ribe sa malom kličinom masti (pastrmka, bakalar, šaran), kuvani krompir, hleb polubeli ili crni, sve vrste voća osim banana, sve vrste povrća u sirovom obliku ili kuvano, sokovi od voća i povrća, čaj i kafa, a preporučuje se saharin umesto šećera.
Izbegavati – puno ili kondenzovano mleko i kajmak, maslac, mast, masno meso i kobasice, sušeno meso ili sušenu ribu i slano meso, šećer i kolače, sladoled i torte; ograničiti unos soli.
OPŠTA UPUTSTVA OBOLELIH OD GIHTA
Voditi računa o telesnoj težini (gojazni: mršavljenje!)
Uzimati hranu sa manjom količinom kalorija (izbegavati masti, šećere, kolače i alkohol).
Obratiti pažnju na liste i opšta uputstva u pogledu ishrane.
Dobro je jedanput nedeljno biti na ishrani voćem i voćnim skoovima, odnosno voćem i pirinčem.
Izbegavati svaki veći napor, preterane obroke hrane i veće količine alkohola.
Piti dosta tečnosti.
Voditi računa o tome da stolica bude redovna, jer se izvesna količina mokraćne kiseline izlučuje putem stolice.
Normalna fizička aktivnost.
Ako je prisutna i bubrežna insuficijencija, dopunska uputstva daje lekar.
STUDIJE
STUDIJA 1
EULAR preporuke za giht zasnovane na dokazima. Deo II: Menadžment. Izveštajradne grupe EULAR Stalnog komiteta za međunarodne kliničke Studije koje uključuju terapiju (ESCISIT)
Dr W Zhang Academic Rheumatology, University of Nottingham, Clinical Sciences Building, City Hospital
Cilj: Razvijanje preporuka zasnovanih na dokazima za upravljanje giht.
Metode: Grupa za izradu multidisciplinarnih smernica se sastojala od: 19 reumatolozi i jedan stručnjak za medicinu zasnovanu na dokazima koji predstavlja 13
Evropske zemlje. Ključni predlozi o menadžmentu su generisani korišćenjem a
Delphi konsenzus pristup. Sistematski su traženi istraživački dokazi
svaki predlog. Gde je moguće, veličina efekta (ES), broj potreban za lečenje,
izračunati su relativni rizik, odnos šanse i inkrementalni koeficijent isplativosti.
Kvalitet dokaza je kategorisan prema nivou dokaza. The
jačina preporuke (SOR) je procenjena korišćenjem EULAR vizuelnog
analogne i redne skale.
Rezultati: 12 ključnih predloga je generisano nakon tri Delphi runde.
Predlozi su uključivali i nefarmakološke i farmakološke tretmane
i bavila se simptomatskom kontrolom akutnog gihta, terapijom za snižavanje urata (ULT),
i profilaksa akutnih napada. Važnost edukacije pacijenata,
modifikacija nepovoljnog načina života (gubitak težine ako ste gojazni; smanjenje alkohola
potrošnja; ishrana sa niskim sadržajem životinjskih purina) i lečenje pridruženih komorbiditeta
a naglašeni su faktori rizika. Preporučeni lekovi za akutne napade bili su
oralni nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), oralni kolhicin (ES = 0,87)
(95% interval pouzdanosti, 0,25 do 1,50)), ili aspiracija zgloba i injekcija
kortikosteroid. ULT je indikovana kod pacijenata sa rekurentnim akutnim napadima,
artropatija, tofi ili radiografske promene gihta. Alopurinol je potvrđen kao
efektivni dugoročni ULT (ES = 1,39 (0,78 do 2,01)). Ako dođe do toksičnosti alopurinola,
opcije uključuju druge inhibitore ksantin oksidaze, desenzibilizaciju alopurinola ili a
uricosuric. Urikozurični benzbromaron je efikasniji od alopurinola
(ES = 1,50 (0,76 do 2,24)) i može se koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim bubrežnim
insuficijencija, ali može biti hepatotoksična. Kada je giht povezan sa upotrebom
diuretike, diuretik treba prekinuti ako je moguće. Za profilaksu protiv akutnih
napadi, bilo kolhicin 0,5-1 mg dnevno ili NSAIL (sa gastroprotekcijom ako
naznačeno) se preporučuju.
Zaključci: 12 ključnih preporuka za lečenje gihta je bilo
razvijen, koristeći kombinaciju dokaza zasnovanih na istraživanju i stručnjaka
konsenzus. Dokazi su procenjeni i SOR je obezbedio svaki od njih
predlog.
STUDIJA 2
Pregled literature o epidemiologiji i lečenju akutnog gihtaKarissa Y.KimPharmD 1 H.Ralph SchumacherMD 23 ElkeHunscheDipl.rer.pol. 4 Albert I.WertheimerPhD 5 Sheldon X.KongPhD 4Pozadina: Giht je najčešći uzrok inflamatornog artritisamuškarci stariji od 40 godina i često se susreće u kliničkoj praksi.Cilj: Cilj ovog članka je bio pregled objavljene literature oepidemiologija, lečenje i procenjeni teret bolesti akutnog gihta.Metode: Članci o gihtu objavljeni na engleskom između 1980. i juna 2002identifikovani su MEDLINE pretragom. Relevantne kliničke studije ipregledni članci su pronađeni pomoću samo termina za pretragu teksta i ključnih reči gihti u kombinaciji sa epidemiologijom, prevalencijom, incidencom, komplikacijama,ishod, kvalitet života, ekonomija, troškovi, prevencija ili terapija lekovima. Theproverene su referentne liste identifikovanih članaka, posebno preglednihsve dodatne studije koje su možda bile propuštene u originalnom MEDLINE-uPretraga. Rezultati: Epidemiologija gihta u različitim geografskim regionima je biladobro zabeleženo. Podaci sugerišu da su ekološki, rasni i naslednifaktori mogu uticati na razvoj gihta, kao i na prevalenciju gihtačini se da je u porastu širom sveta. Dokazi iz dobro osmišljenih kliničkihstudije koje procenjuju terapiju lekovima za giht su ograničene. Terapije za akutni gihtuključuju kortikotropin, kortikosteroide, kolhicin ili, češće, nesteroidneantiinflamatorni lekovi (NSAID), koji su pokazali uporedivu efikasnost. Anedavna studija sugeriše da je etorikoksib, nova ciklooksigenaza-2—selektivaninhibitora, može biti jednako efikasan i bolje se tolerisati od tradicionalnih NSAILu lečenju gihta. Terapija za snižavanje urata, profilaktički kolhicin iniske doze NSAIL se koriste za dugotrajnu profilaksu gihta. Međutim, sveakutne i profilaktičke terapije su povezane sa neželjenim događajima. Korišćenjem anekonomski model za giht, godišnji direktni teret bolesti za nove slučajeve odakutni giht se može proceniti na 27.378.494 dolara u Sjedinjenim Državama.Zaključci: Giht je sve češće stanje širom sveta istvara teško ekonomsko opterećenje. Dostupni tretmani su generalno efikasni;međutim, oni nisu lišeni neželjenih događaja. Dobro dizajniran, dugoročan,kontrolisana klinička ispitivanja koja procenjuju uporednu efikasnost i podnošljivostpotrebni su tretmani za giht.
STUDIJA 3
Inflamatorni proces u gihtu i njeno lečenje
Bruce N Cronstein & Robert Terkeltaub Arthritis Research & Therapy volume 8, Article number: S3 (2006)
Gihtni artritis je karakteristično intenzivna akutna inflamatorna reakcija kojaizbija kao odgovor na zglobne naslage kristala mononatrijum urata (MSU).Važna nedavna molekularna biološka dostignuća u ovoj oblasti dala su nam ajasna slika mehaničke osnove upale gihta. Urođeniimuni inflamatorni odgovor je kritično uključen u patologiju gihta.Konkretno, MSU kristali promovišu upalu direktno stimulišući ćelijepreko Toll-like receptor signalizacije i obezbeđivanjem površine za cepanje C5i formiranje kompleksa napada na membranu komplementa (C5b-9), što je kulminiralou sekreciji citokina, hemokina i drugih inflamatornih medijatora sadramatičan priliv neutrofila u zglob. Uprkos detaljnimmehanička slika za upalu gihta, ne postoje placebo kontrolisane,randomizovane kliničke studije za bilo koju od terapija koje se obično koristeuporedne studije su pokazale da mnogi nesteroidni anti-inflamatorni lekovi su ekvivalentni indometacinu u pogledu kontroleakutni napadi gihta. Generalno, prva linija antiinflamatorne terapije zaakutni giht su nesteroidni antiinflamatorni lekovi, a selektivni ciklo-inhibitor oksigenaze-2 celekoksib se može koristiti tamo gde je to prikladno. DrugiLinija lečenja su glukokortikosteroidi koji se daju sistemski (oralno, intravenozno,ili intramuskularno) ili intraartikularno. Alternativno, sintetičkiadrenokortikotropni hormon je efikasan, delimično putem indukcije nadbubrežne žlezdeglukokortikosteroidi i delimično brzim perifernim supresijom leukocitaaktivacija signalizacijom melatonin receptora 3. Treća linija lečenja je oralnakolhicin, koji je veoma efikasan kada se daje u ranoj fazi akutnog napada gihta,ali se loše toleriše zbog predvidljivih gastrointestinalnih neželjenih efekata.
STUDIJA 4
Dishormonalni poremećaji kod gihta: eksperimentalne i kliničke studije
- Mukhin, G. A. Ignatenko & V. Yu. Nikolenko Bulletin of Experimental Biology and Medicine volume 133, pages491–493 (2002)
Pregledano je 107 pacijenata sa primarnim gihtom. hipofiza-gonadni sistem je neuravnotežen kod muških pacijenata sa gihtom, što se manifestuje pohiperprodukcija progesterona i potisnuta proizvodnja testosteronai estradiol. Ove promene su izraženije kod pacijenata sa hroničnimartritis i proteinurična nefropatija. Slične dishormonalne promene sueksperimentalno simulirano kod pacova indukcijom poremećaja metabolizma purina.Egzogena injekcija androgena u eksperimentalnoj hiperurikemiji dovela je donormalizacija metabolizma purina i hormonske homeostaze.
STUDIJA 5
Giht i hiperurikemija: klinička ispitivanja i nova smernicaAllan S. Brett, MD December 28, 2020 Klinička ispitivanja su se bavila akutnim gihtom i asimptomatskom hiperurikemijom.Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), steroidi i kolhicin su oralniopcije za lečenje pacijenata sa akutnim napadima gihta. Kolhicin je posebnoatraktivan izbor za pacijente sa relativnim kontraindikacijama na NSAIL i steroide.Međutim, zvanična direktiva FDA koja propisuje kolhicin (1,2 mg na prvi znakeksplozije, praćene 0,6 mg 1 sat kasnije) je neadekvatno, jer pokriva samoprvog dana lečenja, a većini pacijenata su potrebni dodatni dani lečenja. A novorandomizovano ispitivanje popunjava ovu prazninu. Oko 400 pacijenata sa akutnim napadima gihta je primilo bilo naproksen (prva doza, 750mg; zatim 250 mg tri puta dnevno tokom 1 nedelje) ili kolhicin (0,5 mg tri puta dnevno tokom 4dana); pacijenti sa brzinom glomerularne filtracije <30 mL/minutu/1,73 m 2 su isključeni.Ublažavanje bola bilo je slično u dve grupe: Prijavljeno je potpuno nestajanje bolakod dve trećine pacijenata na 7 dana, a na tri četvrtine pacijenata na 1 mesec. Ovoispitivanje pruža korisne informacije: Naproksen je efikasan i jeftin i jestedostupan bez recepta, ali režim kolhicina tri puta dnevno je razumanza pacijente sa kontraindikacijama na NSAIL (NEJM JV Gen Med 1. mar2020 i Ann Rheum Dis 2020; 79:276).Godine 2020., Američki koledž za reumatologiju ažurirao je smernice za 2012upravljanje gihtom; preporuke za početak terapije za snižavanje urata (ULT) suposebno primetan. ULT se snažno preporučuje pacijentima koji imaju >2 gihtagodišnje ili tofi, i „uslovno“ se preporučuje pacijentima sa manje-česti napadi (ili nakon prve akutne epizode ako je mokraćna kiselina u serumu >9 mg/dL). Zapacijenti sa prvom epizodom, ali nižim nivoom mokraćne kiseline u serumu, ULT nije rutinskipreporučeno. Uputstvo takođe sadrži korisne informacije u vezi sa lečenjemakutne pojave gihta, profilaktička antiinflamatorna terapija tokom iniciranja ULT,kada treba koristiti agense za snižavanje urata osim alopurinola i razmatranja o ishrani(NEJM JV Gen Med, 1. jul 2020. i Arthritis Rheumatol 2020.; 72:879).Konačno, dve randomizovane studije su se bavile kontroverzom o tome da li je hiperurikemijaizaziva opadanje bubrežne funkcije. Ove studije su uključivale pacijente sa hroničnim (alinije krajnji stadijum) bolest bubrega, visoko normalno ili umereno povišena mokraćna kiselina u serumunivoi, i bez istorije gihta. Pacijenti su primali alopurinol ili placebo: uprkosznačajno smanjeni nivoi mokraćne kiseline kod primalaca alopurinola, nije bilorazlike između alopurinol i placebo grupa u stopi opadanja bubregafunkcionišu na 2 do 3 godine praćenja. Ovi nalazi podržavaju opštepreporuke protiv lečenja pacijenata sa asimptomatskom hiperurikemijom (NEJMJV Gen Med 15. jul 2020 i N Engl J Med 2020; 382:2493, 2504).
PRAKSA TEMELjENA NA DOKAZIMA
Alopurinol je uopšteno dobro podnošljiv. Važno je istaknuti da su mnoge uobičajene nuspojave, posebno pruritusni makulopapulozni osip koji se pojavljuju u 2% bolesnika, povezan sa neprimerenim doziranjem u bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega. Objavljene su jednostavne smernice za doziranje alopurinola kod bolesnika sa oštećenom funkcijom bubrega (Peterson i sar. 1990.).
Studija koja je obuhvatila 66 pacijenata koji su uzimali alopurinol pokazala je da je 35% bolesnika lečeno prekomernom dozom s obzirom na preporučene doze kod bubrežnog oštećenja.
Toksični sindrom koji uzrokuje alopurinol uključuje osip, febrilnost, pogoršanje bubrežne funkcije, vaskulitis i smrt. Ovaj sindrom češći je kod starijih bolesnika sa renalnom insuficijencijom i pri istovremenoj primeni tiazidnih diuretika.
Većina bolesnika sa akutnikm uričnim artritisom može se lečiti NSAR ili kolhicinom. Glikokortikoidi su snažni protivupalni agensi i upotrebljavaju se u lečenju gihta.
Kod bolesnika sa gihtom u kojih je zahvaćen samo jedan ili dva zgloba, ili koji ne podnose lekove per os, intraartikularno injiciranje glikokortikoida rezultira iščezavanjem akutnog napada gihta unutar 12 do 24 sata (Grej i sar. 1981.).
Istorijski gledano, kolhicin per os je lek prve linije u lečenju akutnog uričnog artritisa; noobjavljeni su rezultati samo jedne dvostruko slepe studije o peroralnom kolhicinu (Ahem i sar. 1987.). Studija je pokazala da se u 2/3 bolesnika lečenih kolhicinom stanje poboljšalo unutar 48 sati od početka napada u poređenju sa poboljšanjem u samo 1/3 bolesnika na placebu.
Rezultati lečenja verovatno će biti slabiji ako se lečenje ne počne odmah, odnosno nedugo nakon početka napada uričnog artritisa.
Kolhicin za i.v. primenu, koji nije odobren, verovatno je najbrže delotvoran agens u uričnom artritisu. Deluje unutar 6 do 12 sati od primene leka (Graham i Robert 1983.). Učinkovite smernice za primenu i.v. kolhicina ne preporučuju dozu viću od 2-3 mg i maksimalnu dnevnu dozu ne višu od 4-5 mg. Nkon primene i.v. kolhicina bolesnik ga ne treba primati tokom 7 dana. Dozu treba sniziti u bubrežnoj ili jetrenoj bolesti, odnosno u starijih bolesnika. Doza i.v. kolhicina ne bi smela biti veća od 50% oralne doze ( Valas i Singer 1988.).
PRIKAZ BOLESNIKA
Primer – bolesnik 1:
Pacijent H.C., 70 godina, telesne mase 75 kg. Dolazi zbog sinetričnog poliartikularnog artritisa i febrilnosti. Izrazito su bolni, otečeni i crveni metakarpofalangealni zglobovi, proksimalni interfalangealni zglobovi, ručni zglobovi, laktovi i kolena. Pri prijemu navodi da je redovno uzimao digoksin 125 mikrograma dnevno, furosemid 40 mg na dan, varfarin 3 mg na dan i izosorbid mononitrat 20 mg dva puta na dan. Nije pušač, popije po čašu vina na dan. Nadežni lekar uvodi u terapiju atapropazon 600 mg dva puta na dan.
Pitanja:
A.Kako bi se sada trebao lečiti ovaj bolesnik?
B.Kakva je veza između akutnog uričnog artritisa i diuretske terapije?
C.Kakav bi smo savet trebali da damo bolesniku?
D.Zašto bi bolesnici sa gihtom trebaali smanjiti konzumiranje alkohola?
A.Ovo je tipična prezentacija gihta. Giht obično brzo nastupa sa iscrpljujućom boli i oticanjem jednog zgloba (1.metatarzofalangealni zglob u 90% slučajeva), a sistemske manifestacije su blage ili odsutne. U ovog bolesnika, klinička slika može pobuditi sumnju na reumatoidni artritis ali prisutnost kristala urata u zglobu potvrđuje giht. Mogućnosti leenja ovde su primena NSAR, kolhicina ili intraartikularno steroida. Azapropazon nije dobar izbor: reagovaće sa varfarinom istiskujući ga sa mesta gde je vezan na protein i inhibirajući metabolizam varfarina u jetri, što oboje vodi do produženja INR. Nadalje, svi NSAR će pogoršati srčanu insuficijenciju zadržavanjem natrijuma i vode, a mogu prouzrokovati i digestivne nuspojave kod starijih bolesnika. Treba prekinuti sa primenom azopropazona i početi lečenje kolhicinom. Kolhicin je delotvoran u akutnom uričnom artritisu, a lečenje treba početi dozom od 1 mg pa nastaviti sa dozom od 500 mikrograma svaka 3 sata do smanjenja bola ili do nastanka nuspojava ili pak dok se ne postigne maksimalna doza od 10 mg. Intraartikularno primenjeni steroidi učinkoviti su i deluju unutar 12 do 24 sata ali se mora diferencijalno-dijagnostički isključiti infekcija zgloba. Steroidi primenjeni intraartikularno verovatno neće uticati na srčanu insuficijenciju. Ovaj pacijent ne bi trebao dobiti profilaktičke hiperurikemičke lekove. Sam prestanak uzimanja furosemida može biti dovoljan u sprečavanju daljih akutnih napada uričnog artritisa. Dugotrajno lečenje obično se primenjuje samo u bolesnika sa dva ili više akutnih napada godišnje. Početak lečenja urikozuricima ili alopurinolom u kroničnom gihtu sprečiće nastanak akutnih napada, međutim početak primene tih lekova u akutnom napadu uričnog artritisa može pridoneti nastanku novih napada (u brojnim drugim zglobovima).
B.Hiperurikemični učinak tiazida i diuretika Henlejeve petlje često se susreće u kliničkoj praksi. Mehanizam se odnosi na smanjenje vanćelijske tečnosti. Zanimljivo je da su zahvaćeni bolesnici starije životne dobi ili žene koje dugi niz godina uzimaju trajno diuretike. Giht se može izpoljiti kao klasični akutni sinovitis, ali kadkad se ispolji kao generalizovani artritis i tada se može pogrešno dijagnostikovati kao osteoartritis ili reumatoidni artritis.
C.Bolesniku treba savetovati da ne pije alkohol, da smanji telesnu masu, pridržava se dijetalne ishrane sa malo masnoća i izbegava naporno vežbanje. Treba smanjiti unos soli i izbegavati uzimanje niskih doza acetilsalicilne kiseline (ASK). Potrebno je da bolesnik nastavi sa antihipertenzivnim lečenjem.
D.Poznato je da ljudi koji puno piju (više od 30 jedinica/nedeljno) pate od gihta uprkos lečenju alopurinolom i NSAR. Odgovor na lečenje je slab verovatno zbog antagonističkog delovanja sa alopurinolom, budući da alkohol doprinosi nastanku hiperurikemije povećanjem stvaranja urične kiseline i oštećenjem njenog izlučivanja u urinu. Iako treba preporučiti smanjenje pijenja alkohola, primećeno je da se ta preporuka često ignoriše, pa neuspeh lečenja uričnog artritisa treba lekaru da bude na umu kao mogući razlog izostanka terapijskog efekta.
Primer – bolesnik 2:
Pacijent J.D. (57 godina) primljen je u bolnicu zbog tromboze duboke vene. Poznato je da ima rekurentne napade uričnog artritisa i uzima 300 mg alopurinola svaki dan, a povremeno analgetike.
Pitanja:
A.Pacijentu je propisan varfarin za trombozu duboke vene. Koji su problemi sa upotrebom stadardnih doza zasićenja varfarina (1.dan 10mg; 2 dan 5mg; 3 dan 5 mg) u lečenju njegove tromboze duboke vene?
B.Alopurinol ima poluvek 2 sata ali se daje jedanput na dan, zašto?
Odgovori:
A.Varfarin se u velikoj meri veže za proteine i ima dugački poluvek u plazmi. Primena doze zasićenja od 10 mg smanjiće vreme potrebno leku da dosegnr stanje ravnoteže (steady state) ali kod ovog bolesnika doza je prekomerna. Svi bolesnici stariji od 60 godina ili lakši od 60 kg ili oni kod kojih je albumin u serumu ispod 35 g/dl trebaju sniženu dozu zasićenja. Iako pacijent ne ispunjava ni jedan od navedenih kriterijuma, on uzima alopurinol. Alopurinol inhibira metabolizam varfarina inhibirajući oksidativni metabolički put. Stoga doza varfarina treba da bude snižena za otprilike 50% od doze zasićenja.
B.Alopurinol ne deluje na ksantin oksidazu. On se u jetri pretvara u svoj aktivni metabolit – oksipurinol. Poluvek alopurinola je oko 2 sata. Oksipurinol se izlučuje bubregom i prolazi reapsorpciju u bubrežnim tubulima, kao i sami urati. Poluvek oksipurinola je 13 do 18 sati kod bolesnika sa urednom bubrežnom funkcijom.
Primer – bolesnik 3:
Pacijent K.F. (47 godina) fabrički je radnik, telesne mase 75 kg sa anamnezom gihta koji je pod kontrolom uz primenu 300mg alopurinola na dan. Primljen je u bolnicu nakon što se srušio sa bolom u grudima dok je trčao za autobusom. Nakon prijema dijagnostikovan je infarkt miokarda i započeto je lečenje dijamorfinom, heparinom i niskom dozom (150 mg) ASK.
Pitanja:
A.Kako će ASK uticati na giht?
B.Da li treba promeniti lečenje gihta kod pacijenta?
Odgovori:
A.Pacijent već uzima alopurinol kao profilaksu od daljeg napada uričnog artritisa. U ovoj situaciji dodavanje ASK verovatno neće imati posledice. Njegov giht je već pod kontrolom primenom alopurinola. Davanje niskih doza ASK može dovesti do povišenja koncentracije serumskih urata, inhibicijom tubularne sekrecije i stoga doprinosi predispoziciji pacjenta za akutni napad uratnog artritisa. Nasuprot tome, visoke doze salicilata deluju slično urikozuričkim agensima, inhibirajući tubularnu reapsorpciju urata, što vodi pojačanom izlučivanju i padu koncentracije urata u serumu. Opšti stav je stoga da se niske doze ASK trebaju izbegavati kod bolesnika sa gihtom. Mnoge su studije pokazale da niske doze ASK smanjuju smrtnost nakon infarkta miokarda i zato se u slučaju ovog pacijenta lečenje ASK može nastaviti, verovatno doživotno.
B.Lečenje ovog pacijenta ne treba menjati zbog anamnestičkog podatka o višnjegodišnjem gihtu. Poženjno je savetovati o riziccima u vezi ishemijske bolesti srca i gihta. Treba mu savetovati da prestane pušiti, smanjiti konzumiranje alkohola i pridržavati se dijete samalo masnoće.
LITERATURA
- Gout and Hyperuricemia> Clinical Trials and a New Guideline. Allan S. Brett. December 2020.
- IDWeek 2022 Meeting Report – Highlights for Hospitalists. Frances Ue. October 2022.
- NEJM JW Gen Med Mar 2020 and Ann Rheum Dis 2020; 79:276
- NEJM JW Gen Med Jul 2020 and Arthritis Rheumatol 2020; 72:879
- NEJM JW Gen Med Jul 2020 and N Eng J Med 2020; 382:2493, 2504
6. Harisonov priručnik 17.izdanje, DATASTATUS Beograd 2016. 173:903-7
7. Dyshormonal Disorders in Gout: Experimental and Clinical Studies. V. Mukhin, G. A. Ignatenko & V. Yu. Nikolenko Bulletin of Experimental Biology and Medicine volume 133, pages491–493 (2002)
8.The inflammatory process of gout and its treatment. Bruce N Cronstein & Robert Terkeltaub Arthritis Research & Therapy volume 8, Article number: S3 (2006)
9.Osnove patologije, Kumar, Robins. Školska knjiga Zagreb 1994. 5:99-103
10.Klinička farmacija i terapija, R. Valker, C. Edvards. Školska knjiga, Zagreb 2004. 54: 797-806.
11.Giht, Dušan Vukotić, Medicinska knjiga Beograd, 1989.:5-7,33-7
12.Klinička farmakologija, Tomislav Kažić, INTEGRA 2002, Beograd: 181-3
13.Repetitorijum iz interne medicine – Mihailo Stajić, „SAVREMENA ADMINISTRACIJA“ Beograd, 1997.: 25613.Brzi klinički vodič Frank J. Domino. DATASTATUS, Beograd 2017:386-7
UKOLIKO STE ZAVRŠILI SA PROUČAVANJEM PRILOŽENOG GRADIVA, MOŽETE PRISTUPITI REŠAVANJU TESTA KOJI SE NALAZI ISPOD: